表观遗传学的应用篇1
1.巴氏小体案例在遗传学教学中的应用
2.下一代测序技术在表观遗传学研究中的重要应用及进展
3.遗传学教学中在细胞与分子水平上理解等位基因的显性与隐性
4.果蝇唾腺多线染色体研究进展及其在遗传学教学中的应用
5.以人类血型为遗传学案例教学的思考与实践
6.表观遗传学药物的研究进展
7.表遗传学几个重要问题的述评
8.构建优质教学体系,促进《遗传学》精品教育
9.小鼠毛色遗传的控制机制及其在遗传学教学中的应用
10.肝癌发生的分子遗传学和表遗传学研究
11.景观遗传学原理及其在生境片断化遗传效应研究中的应用
12.以遗传信息为主线的遗传学教学架构及与其他课程的衔接
13.认知过程中的表观遗传学机制
14.我国高校遗传学教材的出版与使用现状的调查
15.表观遗传学:生物细胞非编码Rna调控的研究进展
16.表观遗传学视角下运动干预阿尔茨海默病的机制分析
17.遗传学与基因组学整合课程探讨
18.表观遗传学研究进展
19.癫痫表观遗传学研究进展
20.不仅仅是遗传多样性:植物保护遗传学进展
21.利用文献精读教学新模式优化遗传学教学
22.2015年中国医学遗传学研究领域若干重要进展
23.发展行为遗传学简介
24.光遗传学技术应用于动物行为学在神经回路中的研究进展
25.表遗传学推动新一轮遗传学的发展
26.生物教育专业《遗传学》教学改革的探索
27.糖尿病肾病遗传学研究进展
28.肿瘤表观遗传学研究热点的聚类分析
29.浅谈高校《遗传学》课程教学改革与实践
30.2015年中国微生物遗传学研究领域若干重要进展
31.利用经典文献优化《遗传学》双语教学
32.孟德尔豌豆基因克隆的研究进展及其在遗传学教学中的应用
33.表观遗传学在肺癌诊治中的研究进展
34.人格行为遗传学研究的两类取向
35.害虫遗传学控制策略与进展
36.表观遗传学及其应用研究进展
37.阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关药物研究
38.胃癌遗传学及表遗传学研究进展
39.遗传学在胆管细胞癌发展中的重要性
40.子痫前期表观遗传学研究进展
41.行为遗传学:从宏观到微观的生命研究
42.遗传学史在遗传学教学中的作用
43.男性不育的遗传学评估
44.表观遗传学与肿瘤干细胞
45.开放式教学在遗传学实验教学中的探索与实践
46.表观遗传学调控与妇科肿瘤发生、演进及治疗的研究进展
47.规律运动干预人类衰老过程的表观遗传学机制研究进展
48.表观遗传学及其在同卵双生子研究中的新进展
49.分子群体遗传学方法处理鲤形态学数据的适用性
50.番茄果重数量性状基因的研究进展及在遗传学教学中的应用
51.遗传学教学中遗传学史及科学方法论的教育
52.景观遗传学:概念与方法
53.孤独症的遗传学和神经生物学研究进展
54.肺癌表观遗传学的研究进展
55.肿瘤的表观遗传学研究
56.遗传学课程群的设置和思考
57.《遗传学》课程的建设与优化
58.表观遗传学在中枢神经系统退行性疾病中的研究进展
59.遗传学实验教学体系的改进
60.肝癌表观遗传学研究进展
61.保护生物学一新分支学科——保护遗传学
62.表观遗传学在淋巴系统肿瘤研究中的新进展
63.大肠癌的表观遗传学研究进展
64.重视经典遗传学知识体系构建和学生自学能力的培养
65.植物化学遗传学:一种崭新的植物遗传学研究方法
66.关联分析及其在植物遗传学研究中的应用
67.表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展
68.三阴性乳腺癌与表观遗传学研究现状
69.构建培养新型医学人才的医学遗传学课程体系改革
70.骨髓增生异常综合征的遗传学检测研究进展
71.钉螺遗传学及其生物学特性的研究进展
72.羞怯:来自行为遗传学的观点
73.遗传学探究性实验教学的思考及实践
74.“教学、实践、科研、临床”四位一体的医学遗传学教学体系建设探索与实践
75.国内高校遗传学教材发展研究
76.男性生殖遗传学检查专家共识
77.肿瘤表遗传学研究的进展
78.创新性遗传学大实验对提高大学生综合能力的研究
79.白内障表观遗传学研究的现状及进展
80.遗传学研究性实验教学模式探索与创新人才培养
81.表观遗传学在木本植物中的研究策略及应用
82.高通量测序技术结合正向遗传学手段在基因定位研究中的应用
83.激发与培养学生学习遗传学兴趣的教学途径
84.从表观遗传学开展复杂性疾病证候本质的研究
85.蓝藻分子遗传学十年研究进展
86.建设遗传学课件体系提高多媒体教学质量
87.表观遗传学与肿瘤
88.原发性肝癌的表观遗传学及其治疗
89.青少年焦虑、抑郁与偏差行为的行为遗传学研究
90.儿童孤独症的遗传学研究进展
91.本科生遗传学实验教学的改革探讨
92.与闭经有关的遗传学问题
93.多媒体教学在遗传学“三点测验”教学中的实践
94.一个实用的群体遗传学分析软件包——Genepop3.1版
95.论从“肾为先天之本”到“中医遗传学”
96.《遗传学》多媒体教材的编写与实践
97.肺癌的表观遗传学研究进展
98.无创性产前遗传学检测研究进展
表观遗传学的应用篇2
>>成瘾相关记忆的表观遗传学机制愈肝颗粒对大鼠肝癌的抵制作用及其表观遗传学机制自身免疫疾病的表观遗传学表观遗传学的研究进展表观遗传学与人类健康表观遗传学研究进展表观遗传学与食管癌相关性研究进展表观遗传学调控的研究现状及其存在的问题表观遗传学在抗肿瘤领域的研究现状及前景研究生《表观遗传学》课程的教学改革与探索表观遗传学在中医药研究中的应用表观遗传学标记在急性白血病微小残留病检测中的临床意义急性髓细胞白血病表观遗传学的靶向性和个体化治疗策略浅析表观遗传学在高中生物课程中的教育价值及其实现神奇的遗传学遗传学的未来表观遗传学有助解释妊娠高血压关于遗传学教学的思考遗传学中的数学思想遗传学的概率计算常见问题解答当前所在位置：l）。有很多基于亚硫酸氢盐（bisulfite）处理Dna的检测启动子甲基化的方法，其原理是亚硫酸氢盐修饰将去甲基化的胞嘧啶转化为尿嘧啶，但留下甲基化的胞嘧啶不变。在随后通过聚合酶链反应（pCR）扩增CpG区域时，尿嘧啶被转化到胸腺嘧啶，而从甲基化的胞嘧啶则在此过程之中保持不变。甲基化和去甲基化的胞嘧啶之间的区别可能是胞嘧啶和胸腺嘧啶之间的区别，最初甲基化的程度可以由pyrosequencingtm技术计算。最近亚硫酸氢盐测序、（定量）甲基化特异性pCR（mSp，methylation-specificpCR）、甲基化敏感单克隆核苷酸引物延伸（ms-Snupe，methylation-sensitivesinglenucleotideprimerextension）等技术也普遍用于基因的甲基化测定。另有一些技术可以用于研究全基因组染色质结构的改变。例如利用特异性识别甲基化胞嘧啶的抗体进行免疫沉淀实验，后进行质谱测定；另一方面也利用Dna结合蛋白抗体或组蛋白的特异性修饰抗体，进行染色质免疫沉淀（Chip，chromatinimmunoprecipitation）测定，后进行Dna测序。更新的技术可以结合芯片，进行高通量的实验设定。
迄今为止，有关于神经性疼痛模型的表观遗传学研究数量并不是很多。从以往的研究报道来看，Dna甲基化、组蛋白乙酰化和非编码Rna的调控模式在神经性疼痛的发生、发展及其维持的各个环节都有发生非常明显的改变并发挥着极其重要的作用。在未来的研究中，我们将进一步的探索表观遗传学参与神经性疼痛的调控的分子机制，研究相关的修饰程序是如何带来了持久而长期的痛觉异常和痛觉过敏的，并为以后进一步的深入研究神经慢性病理性疼痛是如何发生、发展与维持打下基础，并为其后续的控制、治疗提供新的作用靶点。
*通讯作者：陈恒玲
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表观遗传学的应用篇3
在watson和Crick发现Dna双螺旋结构后的50多年里，基因工程药物在治疗人类疾病中逐渐占据一席之地，人类基因组计划的完成为基因治疗开辟了更广阔的空间。近年来随着遗传学的新兴学科——表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来越多的证据[1]。它从分子水平上揭示复杂的临床现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来新希望。
表观遗传学是研究没有Dna序列变化的情况下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科[2]。表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰包括：Dna甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码Rna调控等[3]，任何一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝[4]等。表观遗传的改变是可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。
1表观遗传学修饰与人类疾病
1.1Dna甲基化相关疾病
Dna甲基化是指在Dna甲基转移酶(Dnmts)的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域，在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，Dna甲基化可导致基因表达沉默。Dnmts的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的Dnmt3B基因突变可导致iCF综合征。有报道[6]表明，重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上tmp1基因去甲基化比例增高有关。Dnmt基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLe)与Dna甲基化之间关系已经确定[7]，在SLe病人的t细胞发现Dnmts活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都会导致细胞癌变。
1.2组蛋白修饰相关疾病
组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、aDp核糖基化、羰基化等，组成各种组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(Hats)和去乙酰化酶(HDaCs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(meCp2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活，其中Rett综合征就是meCp2的突变所致。
1.3染色质重塑相关疾病
染色质重塑是Dna甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和Dna的结合位点[9]。其中染色质重塑因子复合物主要包括Swi/SnF复合物和iSw复合物。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致人类疾病。如果突变引起抑癌基因出现异常将导致癌症，例如：小儿科癌症中检测到SnF5的丢失。编码Swi/SnF复合物相关的atp酶的基因atRX、eRCC6、SmaRCaL1的突变可导致B型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。atRX突变可引起Dna甲基化异常，从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α2地中海贫血综合征和SmithFinemanmyers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[10]。
1.4X染色体失活相关疾病
哺乳动物雌性个体不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。X染色体失活由X失活中心(Xic)调控，Xic调控X染色体失活特异性转录基因(Xist)的表达。X染色体的不对称失活可导致多种疾病，例如男性发病率较高的wiskottaldrich综合征是由于waSp基因突变所致。X染色体的pLp基因突变失活常导致pelizaeusmerzbacher病;X染色体的meCp2基因突变失活导致Rett综合征[11]。在失活的X染色体中，有一部分基因因逃避失活而存在2个有活性的等位基因，使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因[12]。
1.5基因组印记相关疾病
基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因(父本和母本)只有一个可以表达，另一个因表观遗传修饰而沉默。已知在人体中有80多种印记基因。印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记。印记丢失不仅影响胚胎发育，并可诱发出生后的发育异常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生，如iGF2基因印记丢失导致的wilms瘤[13]。15号染色体的表观遗传异常可导致praderwilli综合征(pwS)和angelman综合征(aS)，pwS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默，印记基因(如SnURF/SnRpn)在大脑中高表达所致;aS是由于母本表达的UBe3a或atp10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman综合征(BwS)是11号染色体表观遗传突变引起印迹控制区域甲基化的丢失，导致基因印记丢失引起[14]。
1.6非编码Rna介导相关疾病
功能性非编码Rna分为长链非编码Rna和短链非编码Rna。长链Rna对染色质结构的改变起着重要的作用。短链Rna对外源的核酸序列有降解作用以保护自身的基因组。小干涉Rna(siRna)和微小Rna(miRna)都属于短链Rna，在人类细胞中小片段的siRna也可以诱导基因沉默。miRna能够促使与其序列同源的靶基因mRna的降解或者抑制翻译，在发育的过程中起着关键性作用。转录的反义Rna可以导致基因的沉寂，引起多种疾病，如使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化。由于miRna在肿瘤细胞中的表达显著下调，p53基因可通过调控miRna34ac的表达治疗肿瘤。在细胞分裂时，短链Rna异常将导致细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况也可能导致癌症。
2环境表观遗传学
对多基因复杂症状性疾病来说，单一的蛋白质编码基因研究远远不能解释疾病的发生机理，需要环境与外界因素的作用才会发病。疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究已经证实，人类疾病与环境有明确的关系，高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系[15]。特别是在发育初期，不利的环境、营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等[16]。环境与Dna甲基化的关系一旦建立，将为环境射线暴露与癌症发生提供依据[17]。
环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性，每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同，环境因素与个体遗传共同作用，决定潜在表观遗传疾病的危险性。有人推测上述因素肯定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹[1]。随着年龄增长，Dna甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累，这也有助于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生。由此可见，如果改变不良生活习惯、减少环境污染，都有可能降低表观遗传疾病的发病率。因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病都有着重要的意义。
3表观遗传学药物
人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变，表观遗传学治疗研究如火如荼。已经发现许多药物可以通过改变Dna甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病。目前，很多药物处于研制阶段，尽管其有效性尚未得到充分证实，但给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病的治疗带来了希望。
3.1组蛋白去乙酰化酶抑制剂
目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDaCinhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDaC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[18]。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。
3.2Dna甲基转移酶抑制剂
核苷类Dna甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在Dna复制过程中代替胞嘧啶，与Dnmts具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制Dna甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类Dna甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，procainamide，psammaplins(4aminobenzoicacid衍生物)，mG98(寡聚核苷酸)等。Dna甲基化抑制剂procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的eGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对Dna甲基转移酶进行抑制正在进行实验。
3.3联合治疗
Dna甲基化抑制剂与HDaC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。
3.4其他方法
人胚胎干细胞保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义[20]。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，如果选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，从而对其进行基因治疗。有报道[21]运用Rnai技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFas)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌[22]等。siRna可在外来核酸的诱导下产生，通过Rna干扰(Rnai)清除外来核酸，对预防传染病有重要作用。目前，Rna干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究，为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。
4结语
从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(humanepigenomeproiect，Hep)已经于2003年开始实施，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylationvariableposition，mVp)图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识，为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图[1]。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系，人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。
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表观遗传学的应用篇4
[关键词]高中生物遗传学史情感教学
情感是人们内心对客观事物是否符合自己的需要、愿望和观点而产生的感觉和反应。情感教育是教育过程的重要组成部分，它关注教育过程中学生的态度、情绪、情感以及信念，以此促进学生的个体发展和整个社会的和谐发展[1]。情感态度价值观一般包括对已、对人、对社会、以及对自然及其相互关系的情感、态度、价值判断，做事情应具有的科学态度、科学精神、人文精神[2]。在高中生物遗传学教学中引入遗传学发展史的介绍，不仅能提高学生的学习热情、学习动机、学习兴趣，还能培养学生的科学态度、科学素质、人文素养、科学精神，为今后促进我国遗传学的进步提供生力军。
一、情感教育的意义
1.调节课堂气氛，是新课导入的有效手段
在高中课堂教学中，由于学生学习压力大，因此课堂教学相对比较沉闷，如果没有一个适当有效的新课导入方法，会导致整个堂课显得沉闷，无形中增加学生的学习压力、影响学生的学习兴趣和学习效率，情感教育能够调节课堂气氛，在课堂教学中常常起到了穿针引线的作用。通过遗传学史的学习，不仅在遗传学教学上主题明了，生动有趣，而且能极大地激发学生学习遗传学的兴趣，引导学生轻松愉快的融入到新课中，让他们积极地投身到我国遗传学事业的发展中去[3]。另外、在教学过程中，情感教学还能提高学习的积极性，导致认知优化和促进对知识认知深化。积极的认知也会反过来引发积极的情感；消极的认知会导致消极的情感。所以如果能在课堂教学中恰当的对学生进行情感教育，不仅可以激发学生的学习兴趣，还能提升教学效果和学生的认知水平及学生的认知能力。
2.培养学生科学态度、科学精神、科学素养
科学态度是指学生善于提出问题和解决问题，尊重实证，思路开阔，积极主动地去考虑不同的、有冲突的实证。批判性地思考，权衡、观察和对观察到的事实进行评价。灵活性，积极主动地接受经证实的结论和重新考虑自己的认识。科学精神则是人们在长期的科学实践活动中形成的共同信念、价值标准和行为规范的总称。科学精神是贯穿于科学活动之中的基本的精神状态和思维方式，是体现在科学知识中的思想或理念。它一方面是科学家在科学领域内取得成功的保证；另一方面，又逐渐地渗入大众的意识深层，影响人类发展进步。科学素养为三个组成部分，即对于科学知识达到基本的了解程度；对科学的研究过程和方法达到基本的了解程度；对于科学技术对社会和个人所产生的影响达到基本的了解程度。积极的情感教育能够培养学生的科学态度、科学精神和科学素养，从而促进学生在今后的人生道路上健康发展。
3.促进教师自身的专业素养提高
在课堂教学中要做到对学生进行良好的情感教育，需要教师自身具有扎实的专业功底和对知识点的灵活运用，情感教育的实施，不仅能引起教师对自身专业情感的关注，还能以积极的情感促进自身专业知识、专业能力的发展。因此作为一个新时代的教育工作者，仅仅注重专业知识和能力的发展已经不能满足时展和新课标对教师要求，还必须全面提高各方面的综合能力。
二、遗传学在高中生物中的地位和作用
本模块的内容包括遗传的细胞基础、遗传的分子基础、遗传的基本规律、生物的变异、人类遗传病、生物的进化六部分。必修2教学时间长，内容的抽象和繁琐，重难点相对集中，题目中对知识点的运用灵活多变，造成了学生学习难度大。纵观必修2，遗传学部分是教学的核心内容，新课标对本册教学的要求主要有：第一，要求学生理解生命的延续和发展，认识生物界及生物多样性，形成生物进化的观点，树立正确的自然观。第二、让学生理解有关原理在促进经济与社会发展、增进人类健康等方面的价值。第三、引导学生从生活经验中发现和提出问题，让学生参与调查、观察、实验和制作等相关活动，体验科学家探索生物生殖、遗传和进化奥秘的过程，学习有关概念、原理、规律和模型，应用有关知识分析和解决实践中问题的能力。
三、遗传学的产生和发展史
遗传学（Genetics）―是自然科学领域中探究生物遗传和变异规律、遗传信息和表达规律、了解基因本质的科学。遗传学的产生和发展主要包括了以下两个时期：
1.遗传学的诞生时期
1865年孟德尔研究表明生物遗传性状的传递和表达上具有相对独立的遗传单位，首次把生物的性状和决定性状的遗传因子，即基因联系起来，并发现了分离规律和自由组合规律，奠定了经典遗传学的基础；1900年剑桥大学的遗传学教授贝特森（Bateson）等人重新发现孟德尔法则并创立了遗传学、等位基因、纯合子、杂合子等概念；1909年丹麦的科学家约翰逊（Johannsen）创用了基因、基因型、表现型等遗传学概念，这一时期称为遗传学的诞生时期。
2.遗传学的发展时期
遗传学的发展时期有可以分为四个阶段，第一阶段：细胞遗传学时期（1900-1940），1910年摩尔根及其学生创立连锁定律，1927年mullerX-射线诱发突变，说明了基因是一个抽象的遗传因子，既是功能单位，又是重组单位和突变单位。第二阶段：微生物遗传和生化遗传时期（1941―1960年），1941年Beadle和totum提出一个基因一个酶学说；1944年avery确定遗传物质为Dna；1951年mcClintockB.发现跳跃基因或称转座子；1953年watson和Crick建立双螺旋模型；1958年Kornberg发现Dna合成酶；在此期遗传的基本单位是顺反子（Cis―trons）。第三阶段：分子遗传时期（1961～1985年），1961年Jacob和monod建立乳糖操纵子模型；1962、1968年arber，1978Smith发现限制性酶；1964-1965年nirenberg，Khorana破译遗传密码；1972年Berg建立重组技术；1975年temin发现反转录酶；1977年Sanger&Gilbert建立测序方法；1977年Sharp和Roberts发现内含子；1980年Shapiro发现转座子；1981Cech和altman发现核酶；1985mullisK.建立了pCR体外扩增技术，此期基因的概念是一段可以转录为具有功能性Rna的Dna，它可以重迭、断裂的形式存在，并可转座。第四阶段：基因组和蛋白质组时期（1986～至今），90年代，随着全球性基因组计划尤其是人类基因组计划规模空前、速度惊人的推进，人类对生命世界的理性认识达到了前所未有的深度与广度。但是，人们在欢呼基因组计划辉煌业绩之时，亦愈来愈清醒地意识到一项更艰巨、更宏大的任务即基因组功能的阐明已经摆在面前，生命科学几乎在转瞬之间开始了新的征程―蛋白质组研究，进入了新的纪元―后基因组时代（postgenomeera）[4]。
四、遗传学发展史具有的情感教育价值
1.遗传学史对学生形成正确的思想方法具有积极的意义
逻辑思维能力是学生学习每门功课的基础，学习效果很大程度上取决于学生的逻辑思维能力，在高中生物遗传学的学习过程对学生的逻辑思维和演绎推断能力要求极高，尤其是在解答遗传学相关计算的试题中。因此，遗传学史的介绍学习过程中不仅能够让学生有很好的认知体验，还能够培养学生的分析、综合能力以及抽象思维和概括能力，以此培养学生积极乐观的科学态度。除此之外，对整个遗传学发展历史的认识还能够增加学生对遗传学的认识，培养他们的科学素养、科学精神和对科学发展进步的正确认识，让学生更加尊重科学和热爱科学；重温先人的不畏艰辛、勇于探索的过程，这对于学生深刻理解科学理论，学习科学家锲而不舍的求索和创新精神是有益的[5]。思想的改变推动了科学的进步，科学的进步反过来又促进思想的进一步升华，这不仅指生物学，其他任何学科的发展都离不开思想意识的更新。遗传学史揭示了人们思考和解决生物学问题的思想历程，这些科学事实客观存在，但由于受当时文化背景和科学技术水平制约，很大程度地阻碍了科学真理的揭示，这要求研究者打破传统的思想方法。因此，对遗传学史的学习有利于学生形成良好的思想态度，对社会进步的正确认识、领悟科学精神和认识科学发展的一般规律，有利于形成正确的人生观和价值观。
2.学习遗传学史对于学生认识生命科学各个学科的形成具有积极的意义
学习遗传学史能让学生建立起宏观与微观的联系，比如基因与表型的联系；遗传在育种中的应用，能让学生理解科学发展与人类社会之间的联系，培养他们对科学研究价值的正确态度，促使他们将来去追求真理，为人类社会的发展贡献力量；遗传学的产生和发展衍生出了分支学科，比如发育、进化、分子等，这对于学生从整体上认识生物学有促进作用。
3.遗传学史对学生价值观的影响
遗传学知识是科学家对前人的结论不断质疑，不断证实的基础上进行自我更正的过程中积累起来的。通过了解遗传学核心概念的发展历程，对培养教师和学生的批判性思维是有积极意义的，同时也能加深学习者正确认识绝对真理和相对真理的关系，从事实中提高哲学素养[6]。另外，在遗传学在育种和生物制药方面的发展还能培养学生正确的科学道德观；在对世界各国科学研究者的科学事件的了解培养了学生的人文素养和科学世界观；遗传学发展对人类生产生活的贡献还能为学生树立正确的科学价值观。
五、全文总结
遗传学史是科学史的一门重要的学科史，它是研究遗传变异的客观规律及利用规律改变生物性状的历史，其过程充满了艰辛与曲折，凝聚了几代科学研究者的智慧和汗水，其科研成果举世瞩目，取得了辉煌成就，推动了生物学的发展和人类社会的进步，带动和催生了其他学科的产生和发展。因此，在遗传学教学过程中以历史为线索，使学生遵循历史发展的迹来学习遗传学，对培养学生的人文素质，特别是科学世界观，科学道德观和科学价值观方面有着重要的价值。人类的每一项科学成果和科技进步过程的过程中，都包括了科学精神和人文精神的相互作用。因此，遗传学教学过程中加强遗传学史的教育，不但可以帮助学生树立正确的科学世界观，科学态度和科学的思维方法，而且在培养学生的科学精神和人文精神上都具有重要价值。
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表观遗传学的应用篇5
在高校遗传学教学中存在许多经典案例，如：果蝇的翅型、体色、眼色等性状的遗传；豌豆的性状遗传以及玉米籽粒的形状和颜色性状的遗传等。其中，还有一个非常重要的经典案例，即血型遗传。自20世纪初至今,aBo血型遗传一直是复等位基因的一个不可缺少的经典案例。随着科学技术的高速发展，血型的经典内涵得到不断提升，新的研究结果使血型遗传所涵盖的遗传学知识点越来越多，内容越来越丰富。因此，以我们身边最常见的表型--血型为案例开展遗传学教学不仅可以将复杂的知识点简单化、形象化，便于理解，还可以将繁多的基础知识串联起来，便于记忆。另外，以血型遗传作为经典案例在遗传学的教学中还可以不断加人新的研究和新的应用，使经典的内涵不断得到新的提升，让学生的视野接触到前沿的科学知识，为日后的科研接力打好基础。
1血型与遗传学之间的重要关系
开展案例教学，案例的选择是关键。血型是人类血液由遗传控制的个体性状之一，与人类的生活关系密切，用途广泛。自1900年到2005年，已检测出约29个血型系统[21。临床上最常用的有“aBo血型系统”、“Rh血型系统”、“mn血型系统”和“HLa血型系统”。这些血型系统涵盖了复等位基因、基因互作之上位效应等遗传学的孟德尔定律拓展原理，基因的表达调控及群体遗传等遗传学的精髓内容。透过这个知识窗口，可以看到遗传学在血型中的奥秘。
孟德尔遗传定律从建立、发展到不断拓展完善，一直都是贯穿高校遗传学教学的核心知识点。由于现在大学生从高中开始就接触孟德尔定律，如果大学教学还是重复高中阶段所涉及的内容，学生的学习兴趣难以提高。在高中知识的基础上，开展案例教学，引入现代遗传学在人类血型上的最新认识，则不但可以给学生一种似曾相识的感觉，还能自然地激起他们深入探索的兴趣。血型的遗传特征及生化基础可以清晰明了地向学生阐述清楚孟德尔定律的一些重要的延伸知识内容。从红细胞血型到白细胞血型，从常见的aBo血型到罕见的孟买、Rh血型，对于假基因、等位基因、复等位基因和拟等位基因等不容易理解的基因概念以及基因之间的相互作用都可以通过血型案例，把学生带入情境之中，在教师的指引下由学生自己依靠其拥有的基础知识结构和背景，在血型案例情境中发现、分析和解决问题，比较轻松地掌握这些容易混淆不清的概念和一些难以理解的遗传学现象，如非等位基因之间的相互作用之上位效应等。
此外，人的血红蛋白基因在不同发育时期的表达调控还涉及遗传学中的表型和基因型之间的关系，真核生物中的基因表达调控模式等知识点。对血型相关的一些遗传疾病进行分析，还可以引申出基因突变和染色体缺失突变及一些重要的遗传标记。血型的遗传学检测方法及临床上的输血原则和溶血、血型互配等现象也与受基因表达调控的红细胞的细胞膜糖基的特征和生化机制密切 相关，引导遗传学从理论到实验，再到实践中的应用。血型与疾病的关联分析，把科研思维引入高校遗传学教学中，让学生紧跟时展的步伐，理论联系实际，为日后的科研工作打好基础。
遗传学中两大重要的主题是遗传和变异，主要包括孟德尔遗传和连锁遗传、基因突变和染色体畸变。通过以复旦大学遗传学教学大纲为参考，与刘祖洞主编的《遗传学》和乔守怡主编的《现代遗传学》教材内容相比较发现，血型遗传案例除了与上述遗传学四大内容关联外，还涉及到基因的表达调控、群体遗传、表观遗传等知识点，其中大部分知识点都是要求学生重点掌握的内容。目前，血型案例所涵盖的主要遗传学知识内容及在遗传学学科中的重要意义的归纳见表1。因此，把血型作为经典案例，开展遗传学的案例教学既贴近生活，引发学生深刻的思考，又能代表性地进一步阐述探讨遗传学的生物知识。
2血型案例在遗传学教学中的开展
在以血型为案例的教学过程中，我们首先根据高校遗传学的教学目标和培养目标的要求，在学生掌握了一些遗传学的基础知识和理论知识的基础上，结合遗传学的教学进度逐步有序地进行介绍：1.血型基本知识介绍；2.红细胞血型的细胞膜糖基特征和生化机制；3.红细胞血型与输血；4.血型的遗传学规律特征，包括(i)aBo血型复等位基因遗传及其应用，（ii)aBo血型基因的克隆，（iii)aBo血型的遗传学鉴定；5.aBo血型的拓展，包括(i)孟买血型与拟孟买血型，（ii)红细胞血型与白细胞血型。下面主表1血型与高校遗传学教学的重要关系
要选取两个方面阐述在遗传学教学中的开展过程。
2.1血型基本知识在教学中的开展
aBo血型系统是第一个被描述的红细胞血型系统，也是最具有临床意义的一个系统。因此，在进行血型基本知识介绍时往往以aBo血型为例。随着以分子生物学为基础的血型研究的发展，aBo血型的基因遗传背景目前已比较清楚。在介绍血型基因的基本知识同时也涵盖着遗传学知识的传播，而且随着血型基因知识的不断丰富完善，涵盖的遗传学知识也越来越广泛。
aBo血型由3个复等位基因控制，即ia、产和i°o在开展遗传学相关教学活动时，一般都用此作为分析生物界中复等位现象的经典例证。这些基础知识对于高校学生来说可能在高中的时候就已经获得。因此，在大学开展相关教学时，除了简单介绍这3个主要的复等位基因外，还可以深入讲述新的研究结果，到目前为止通过分子生物学方法已经确定了160多个^50等位基因，只是目前国际上以4川7基因作为等位基因的参比序列，其他基因均与其紧密相关，非常保守。在此基础上aBo血型又可分为许多亚群，其中a血型表现出最多的亚型。在红细胞血型系统中还有一种Rh血型，分为Rh阳性和Rh阴性。Rh血型主要由3个紧密连锁的基因D/d、C/c、e/e决定，这3个基因以单倍型方式传递，属于拟等位基因。这样在讲解原有知识基础上，又不局限于原有知识范围，由aBo血型到Rh血型，由复等位基因引出拟等位基因，在教学方法上可以通过相互比较，举例分析，扩大学生的知识面，提
高他们的学习兴趣。
人类的血型是不是一生恒定不变的？面对这个问题，很多学生都会认为血型是由遗传决定，不会改变。其实人类的血型也会发生变异，如急性白血病以及再生障碍性贫血可以使血型抗原减弱，骨髓增生异常综合征可以导致血型抗原丢失等。而且，健康人也存在血型变异的现象，但是这个是与细胞表面血型物质受到掩盖以及人体存在一些稀有aBo等位基因有关。这些新的知识可以向学生很好地展示“遗传和变异”，利用身边的血型案例调动学生的学习积极性，使他们积极主动地掌握遗传学的精髓。
此外，最近几年疾病引发基因甲基化和突变的研究'又可以结合表观遗传学的内容开展教学。
2.2红细胞血型的细胞膜糖基特征和生化机制在教学中的开展
人类aBo基因位于9号染色体长臂(9q34)，其基因产物是一些专一性的糖基转移酶，可以催化血型抗原前体特定部位的糖基转移，从而控制aBo血型抗原的生物合成。其中4基因编码产物为n-乙酰-D-半乳糖胺转移酶(简称a酶)，可以产生常见的a抗原；S基因编码产物ci-l，3-D-半乳糖转移酶(简称B酶)，可以产生常见的B表面抗原；和S基因同时存在产生的等位基因，其编码产物具有a酶和B酶的特异性，在红细胞表面上产生不同强度的a和B抗原；而o基因则是第258位和第349位碱基缺失导致的密码子移位，使终止密码提前出现，合成了无酶活性的短肽，因而体内没有a酶和B酶，也不能催化糖基转移，只有前体物质H的产生为H抗原(图1)。因此aBo血型有时也称为八811型[71。这样，不同的、B、0基因编码不同的多肽，产生具有不同功能的糖基转移酶，非常简单地引出了遗传学中经典的基因与酶的关系的“一个基因一条多肽(一个基因一个酶)假说”,使学生很容易获得一个基因决定一条相应的多肽链(酶)的结构，并相应地
影响这个多肽(以及由单条或多条多肽链组成的酶）的功能这种遗传学思想，达到良好的教学效果。
此外，最新研究发现aBH抗原除表达在血细胞表面以外，还可以出现在除脑脊液外的分泌液中；有大约80%的个体具有产生这些可溶性抗原的遗传基因；这种分泌抗原的表达由双结构基因控制，即第19号染色体2个紧密连锁的Ft/n(用和基因座。aBo血型抗原都由前体H物质合成，Seae基因和丑冷基因都可以控制合成H物质；简单来说，基因的表达决定体液中是否出现aBH抗原，H/h基因的表达决定红细胞上是否出现aBH抗原。但是，并不是所有带m基因的个体唾液中都分泌aBH物质，还要受到wh基因的制约，其中hh型(即孟买型)均为非分泌型[7]。这样又引出了遗传学中一个很重要的概念--上位基因，很重要的遗传学现象--上位效应。这些属于遗传学中基因互作的重点内容，而且发生基因相互作用的非等位基因仍然遵循孟德尔分离和自由组合定律，后代的基因型及其比例是可预计的，所以在遗传学教学中还可用于亲子鉴定、重大遗传疾病的关联分析、人种演化、群体遗传分析等相关内容。
2.2相关技术的拓展应用
aBo血型的分子检测是分子遗传学教学中pCR技术拓展应用的案例。血型基因的表达影响血型的表现型，表型相同的个体其基因型不一定相同。如何区分iaia、pi0在表现型都是a型和iBiB、iBi0在表现型都是B型的个体，可以根据a、B、0血型基因碱基的差异，应用聚合酶链式反应-限制性片段多态性(pCR-RFLp)技术分型人类aBo血型的方法。这种方法可以对个体血型(血型基因型)进行判定：是属于aa型、ao型，还是BB型或Bo型。在这个基础上，我们进行了改进，并结合教学进程，作为自选实验在学生中开设，获得了学生的好评。在135个学生中开展自选实验，其中有80%的学生选择aBo血型鉴定这个实验，并表示对这个实验很感兴趣。
此外，还可通过分析核苷酸来确定分泌型aBH血型的Se基因型。主要基因分型技术有：（l)pCR-序列特异性引物(pCR-SSp)，这是一种新的基因多态性分析技术，根据基因座某一碱基的差异设计一系列引物，特异性引物仅扩增与其对应的等位基因， 而不扩增其他的等位基因；（2)pCR-Dna测序法，先通过pCR扩增基因的主要片段，然后测定序列;(3)pCR-限制性内切酶法，用对位点特异的限制性内切酶消化基因，再通过Southernblot分析来确定。目前，pCR-SSp常用于胎儿血型鉴定及白血病引起的血型抗原异常等血型鉴定。随着450基因结构和研究方法的迅速发展，aB0血型定型也将进入基因定型的时代，揭示更多的关于aB0基因和aB0血型表观遗传学等方面的奥秘。
在教学过程中还可以设计一系列与血型相关的论题，引导学生査阅相关方面的最新进展，总结出血型与人类疾病和性格之间的关系以及蕴涵的遗传学原理。学生可以分组制作ppt讨论，还可针对某一论题，学生组队分为正反两方，开展辩论式讨论。一学期可以安排一次课时(45分钟)开展辩论式讨论,前30分钟让学生正反方陈述观点，列举证据开展辩论，后15分钟用于总结和点评。在这个模式下，几乎所有的学生都积极主动地参与进来，将引导、鼓励与考评相结合，充分调动了学生学习的积极性[11]。开展“血型是否可以决定性格”类似专题的辩论式讨论，既增加了遗传学教学的兴趣性及可接受性，还可以使学生的思维在辨析中得到操练。正反两方队员通过收集资料和案例，与同学辩论解释的过程中，不仅掌握了深奥的科学知识，而且还与现实生活相联系，并且将遗传学应用于实际，填补了传统教学在知识灵活认知与实践中的不足。
3以血型为案例开展遗传学教学的优点
作为日常生活中被人们广泛熟知的遗传学常识，血型遗传学的研究历程符合遗传学的发展规律与教学规划，其作为遗传学教学案例有着不可替代的优势：
表观遗传学的应用篇6
关键词骨髓增生异常综合征表观遗传学Dna甲基化组蛋白去乙酰化
中图分类号：R979.19文献标识码：a文章编号：1006-1533（2013）03-0013-04
Currentstatusofepigenetictargetingtreatmentofmyelodysplasticsyndrome
DinGQianqian*，CHenQinfen**
（DepartmentofHematology，HuashanHospital，FudanUniversity，Shanghai200040，China）
aBStRaCtDnamethylationandhistonedeacetylationaretheimportantpartofepigeneticsabnormalitiesofmyelodysplasticsyndrome（mDS）.Currentlyepigeneticallyactivedrugs，includingDnamethyltransferaseinhibitorsandhistonedeacetylaseinhibitors，havebecomeanoveltargetingepigeneticmodifierstherapyinmDSfield.thisreviewsummarizesthecurrentstatusofepigenetictreatmentofmDSinordertoprovidereferenceinformationforclinicalpractice.
KeYwoRDSmyelodysplasticsyndrome；epigenetics；Dnamethylation；histonedeacetylation
表观遗传学（epigenetics）是研究基因的核苷酸序列不发生改变、但基因的表达发生了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。“epigenetics”一词最早由waddington于1942年提出[1]，是一种与遗传学（genetics）相对应的概念，主要研究基因型和表型的关系。Holiday[1]在1987年对表观遗传学作出了更为系统的论述，即指“没有Dna序列变化、但可遗传的基因表达改变”。表观遗传学的分子机制包括Dna甲基化（Dnamethylation）、组蛋白修饰（histonemodification）、染色质重塑（chromatinremodeling）和Rna干扰（Rnainterference）4种。骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，mDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和造血功能衰竭，可高风险向急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，amL）转化。mDS的发生是一个多因素、多步骤的过程，除有一系列的细胞遗传学改变外，表观遗传学的异常在mDS的发病机制中也起着非常重要的作用。由于表观遗传改变具有可逆性，故能逆转表观遗传异常的药物成为近年mDS治疗的新策略[2]。
mDS的表观遗传异常主要涉及Dna甲基化和组蛋白去乙酰化（histonedeacetylation）等。Dna甲基化由Dna甲基转移酶（Dnamethyltransferase，Dnmt）催化；组蛋白乙酰化则受两种作用相反的酶即组蛋白乙酰转移酶（histoneacetyltransferase，Hat）和组蛋白去乙酰酶（histonedeacetylase，HDaC）的调控[3]。抑癌基因的Dna甲基化或组蛋白去乙酰化会导致抑癌基因的静默，与mDS的发生、发展和预后密切相关。Dnmt抑制剂和HDaC抑制剂的临床应用不仅为mDS治疗提供了新的手段，而且也为其他肿瘤的治疗提供了借鉴，因为表观遗传异常也普遍存在于其他实体或非实体肿瘤中[4]。
1Dnmt抑制剂治疗mDS
甲基化异常是最常见、也是目前研究得最多的肿瘤表观遗传改变。肿瘤细胞Dna在基因启动子区域的CpG岛的高度甲基化会改变染色质的构象、抑制基因的转录，从而使基因表达静默。迄今为止，美国FDa共批准过两个具有表观遗传疗效的药物用于mDS的治疗，它们分别是阿扎胞苷（azacytidine，即5-氮杂胞苷，5-aZa）和地西他滨（decitabine，即5-氮杂-2’-脱氧胞苷，DaC）[5]。这两个药物均为核苷类Dnmt抑制剂，可通过磷酸化后掺合到基因组Dna中与Dnmt形成共价复合物、抑制Dnmt与Dna结合而发挥转甲基活性、最终诱导Dna去甲基化[3，6]。
1.15-aZa
5-aZa于1963年被合成，此后曾进行用于治疗amL的临床研究并被证明有效[7]，2004年5月被美国FDa批准用于mDS治疗[8]，是第一个靶向表观遗传的Dnmt抑制剂，批准依据是一项代号为“美国癌症与白血病研究组B（CancerandLeukemiaGroupB，CaLGB）9221”的随机、对照临床研究数据[8-10]。该研究纳入191例《国际预后评分系统（internationalprognosticScoringSystem，ipSS）》评分为高危、中危-2和中危-1并伴进行性血细胞减少的mDS患者，比较了5-aZa与最佳支持治疗（bestsupportivecare，BSC）的疗效。结果显示，接受5-aZa皮下注射75mg/（m2·d）共7d、每4周重复1个疗程治疗患者的生活质量明显改善、输血需求明显减少且高危mDS患者向amL转化或死亡的时间明显延迟。在另一项代号为“aZa-001”的国际多中心、平行、开放试验中，358例高危mDS患者被随机分成5-aZa治疗组和传统治疗（BSC、小剂量阿糖胞苷、强诱导化疗）组。结果显示，5-aZa组患者的总生存期明显改善：5-aZa组和传统治疗组的中位生存期分别为24.5和15个月（p＝0.0001），2年生存率分别为51%（42.1%～58.8%）和26%（18.7%～34.3%）。5-aZa组的完全缓解率达17%、总有效率为49%，均优于传统治疗组[11]。这些数据表明，5-aZa治疗可有效延长高危mDS患者的总生存期及进展至amL或死亡的时间。5-aZa治疗也可有效延长老年高危mDS患者的总生存期及进展至amL或死亡的时间[12]。musto等[13]回顾性分析了74例接受5-aZa治疗的低危或中危-1mDS患者的情况，发现总反应率为45.9%，其中64例患者经4个疗程治疗后的总反应率为51.6%、中位反应时间为6个月、中位随访15个月时的生存率为71.0%，证明5-aZa治疗不仅可以延缓高危mDS进展、而且对低危mDS患者也有一定的疗效。
美国FDa批准的5-aZa治疗方案原为皮下注射75mg/（m2·d）共7d、每4周重复1个疗程，至少连续用4个疗程；2007年1月，美国FDa又批准了5-aZa的经静脉内给药方案[14]。5-aZa已于2010年被美国国家癌症综合网络发表的《临床实践指南》列为对中危-2和高危mDS患者有Ⅰ类证据的优选治疗药物[15]，是中危和高危mDS、尤其是不能耐受化疗的老年mDS患者的重要治疗选择。
1.2DaC
5-aZa是DaC的一种前体药物。DaC于1964年被合成，在体外的去甲基化作用较5-aZa高30倍以上，最初亦用于amL治疗研究[7]。对DaC的研究几乎与5-aZa同时进行[4]。DaC在高剂量时有细胞毒作用、在低剂量时有去甲基化作用，治疗mDS有剂量低和毒性低的优势[16]。DaC于2006年5月被美国FDa批准用于中危-2和高危mDS治疗，是第2个靶向表观遗传的Dnmt抑制剂，批准依据是一项代号为“nCt00071799”的在美国和加拿大共22家医院的临床中心进行的国际多中心、随机、对照试验数据。该试验纳入358例高危mDS患者，结果显示与BSC组相比，DaC治疗组的总缓解率和总改善率明显更高，且有8%患者的细胞遗传学改善，说明DaC可以改变mDS的病程[11，17]。2008年9月，中国国家食品与药品监督管理局也批准DaC用于中危-2和高危mDS治疗[18]。
DaC的治疗方案有3d和5d方案两种，分别是每8小时经静脉内输注（＞3h）1次15mg/m2连用3d、每6周为1个疗程和每天经静脉内输注（＞1h）20mg/m2连用5d、每4周为1个疗程。5d方案的耐受性和治疗反应率均更好，常见不良反应是骨髓抑制、恶心和皮疹等（存在个体差异）。低危mDS患者接受DaC每天皮下注射20mg/m2连用3d或每周3次治疗也可获得良好的疗效[19]。
2HDaC抑制剂治疗mDS
组蛋白修饰比Dna甲基化复杂得多，包括组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、糖基化、二磷酸腺苷核糖基化和羰基化等，其中研究得最多的是乙酰化。染色质转录状态依赖于组蛋白编码，HDaC在染色质构象改变中也起部分作用。组蛋白尾部赖氨酸残基的局部修饰会影响染色质的构象和转录。通常，组蛋白赖氨酸残基的乙酰化与转录激活状态的染色质（常染色质）相关，而组蛋白的去乙酰化与转录失活状态的染色质（异染色质）相关[20]。组蛋白的磷酸化主要影响信号传导通路中相关基因的转录。组蛋白的乙酰化和磷酸化都是可逆的，但组蛋白的甲基化一直被认为是不可逆的过程。组蛋白甲基化和Dna甲基化会联合作用和共同参与基因静默，并通过Dna复制而传递下去[21]。鉴于组蛋白乙酰化具有可逆性的特征，目前mDS的表观遗传药物除Dnmt抑制剂外还有HDaC抑制剂。
HDaC抑制剂是通过促进肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖和（或）凋亡、调控细胞周期而使静默的抑癌基因重新表达的[22-23]。HDaC抑制剂可依化学结构分为4类：①短链脂肪酸类物质，如丙戊酸（valproicacid）、丁酸酯类物质；②异羟肟酸（氧肟酸）类物质，如曲古抑菌素a、伏立诺他（vorinostat）、LBH589/LaQ824、pXD101；③环肽类物质，如FK228、缩酚酸肽；④苯甲酰胺类物质，如地那林（tacedinaline）、mS-275[23-25]。20世纪90年代以来，越来越多的HDaC抑制剂被发现及用于血液系统肿瘤和实体瘤的治疗研究。新型HDaC抑制剂可在小剂量、低浓度下诱导肿瘤细胞分化和选择性凋亡，抗肿瘤谱广且对正常细胞无毒性。其中，丁酸酯类物质是第一类得到验证的HDaC抑制剂；vorinostat于2006年10月被美国FDa批准用于皮肤t细胞淋巴瘤治疗，是第一个被美国FDa批准的HDaC抑制剂[25]。
2001年起，HDaC抑制剂开始被用于mDS治疗研究。Kuendgen等[26]用丙戊酸联合全反式维甲酸治疗mDS，低危、中危-1、中危-2和高危mDS组的总反应率分别为8%、11%、22%和50%，治疗反应主要见于低危核型组。其他HDaC抑制剂苯丁酸酯（phenylbutyrate）、缩酚酸肽、LBH589、vorinostat和mS-275也在进行治疗mDS的Ⅰ或Ⅱ期临床试验，尽管反应率较Dnmt抑制剂低，但显示有良好的安全性[26]。丙戊酸是一种抗癫痫药，在抗癫痫有效治疗浓度时表现出很强的HDaC抑制活性，国内研究也显示其治疗mDS有效[27-28]。
3表观遗传药物的联合治疗
基于Dna甲基化和组蛋白修饰对抑癌基因静默的共同作用，推测Dnmt抑制剂和HDaC抑制剂联合应用应有良好的协同作用。近年来进行的Dnmt抑制剂5-aZa或DaC联合HDaC抑制剂丙戊酸或苯丁酸酯治疗mDS的Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，总反应率为54%、完全反应率为22%[25]。Gore等[29]发现，在治疗的第1个疗程就有与治疗相关的Dna甲基化逆转。但也有研究指出，合用丙戊酸并未提高疗效。issa等[30]用DaC联合或不联合丙戊酸治疗67例mDS和amL患者，发现是否合用丙戊酸对疗效没有显著影响，推测这可能与Dna高甲基化水平仅部分通过组蛋白去乙酰化而致基因静默有关。当然，这些临床试验的病例数还偏少，最终结论仍待进一步的更大规模的临床随机试验的揭示。
4结语
作为一种靶向治疗手段，表观遗传药物治疗mDS这种难治性恶性克隆性疾病有一定的疗效和优势，今后的研究将着重于表观遗传药物的理想剂量及治疗方案、表观遗传药物的精确作用机制、是否有可用于预测疗效或耐药的生物标记以及新药开发等方面。5-aZa的口服前体药物2’，3’，5’-三乙酰基-5-阿扎胞苷（2’，3’，5’-triacetyl-5-azacitidine，taC）目前已经完成动物试验，即将进入临床试验。作为5-aZa的前体药物，持续口服taC可使患者持续暴露于小剂量、低毒性的5-aZa治疗中，有利于延缓Dna低甲基化作用并减缓mDS向amL的进展[31]。
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表观遗传学的应用篇7
【关键词】急性髓细胞白血病；表观遗传学；靶向治疗
急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia，amL）是一组异质性疾病，以造血干细胞克隆紊乱为特征，是成年人急性白血病中最常见的类型。近20年来，人们对amL的发病机制和预后的研究有了长足的进展，患者的完全缓解率也有了明显的提高，但仍有2/3成年amL患者未能达到治愈，复发、难治及老年amL仍是目前临床治疗的难题。为此，临床工作者和科研人员不断探索新途径，积极寻求amL治疗新方法。
近年来，表观遗传学的研究逐渐成为人们关注的热点。随着研究的深入，人们对amL的发病机制有了新的认识，随之而来的靶向治疗也给患者重新带来希望。该研究主要包括三个方面的内容：Dna甲基化、组蛋白修饰和非编码microRna。研究表明，表观遗传学的调控机制参与调节许多重要的生理过程。在血液肿瘤的发生和转化中，表观遗传学异常与遗传学异常具有同样重要的作用。表观遗传基因的修饰对于基因的差e表达有着至关重要的作用，它决定着细胞的类型及细胞从良性到恶性的转变。尤为重要的一点，这种修饰是可遗传的、动态的、可逆的，并且不影响下游的Dna序列。表观遗传的修饰基因，如Dnmt3a，tet2，iDH1和iDH2，aSXL1和mLL1上的频发突变，影响了造血细胞的自我更新和/或分化能力，促进髓系细胞的转化，促进白血病的形成[1]。表观基因组在amL的发生中有重要的靶标性作用，它具有内在可塑性，通过特异性的酶、转录因子、与表观遗传机制相关的其他蛋白重新编码对表观遗传基因的修饰，为治疗提供了新的可能。
本文将描述表观遗传基因的失调是如何在amL中发挥作用的，同时强调目前和未来的治疗手段在发现新靶标上的多种尝试。此外，还将涉及amL中个体化的靶向治疗，包括术语的定义，适应证的相关描述以及临床实施的具体措施。
1表观遗传学的针对性治疗
1.1Dnmt3a突变及Dnmt抑制剂Dna甲基化是表观遗传调控的重要组成部分，通常与转录沉默有关。在急性白血病中，已被确定多种肿瘤抑制基因的过甲基化与转录抑制通过增殖、分化和生存过程的失调导致白血病的发生[2]。来自mDS的Dna甲基化谱研究数据显示，抑癌基因的异常甲基化可能是驱动mDS进展为amL的主要机制[3]。胞嘧啶甲基化是指C5位的胞嘧啶残基被Dna甲基转移酶（Dnmts）催化，并生成C5甲基胞嘧啶（5-mC）的过程。基因组Dna甲基化是由Dnmt3通过半甲基化的模板（从头甲基化）建立的，并由Dnmt1全甲基化模式（维持甲基化）予以保持。这些过程使得不同的可遗传的Dna甲基化模式可以用来区分amL亚型、预测预后，并有潜力作为生物标志物来预测患者对治疗的反应[4]。amL要么普遍低甲基化，要么过甲基化，这提示表观遗传途径的过度和不足可能对白血病的发生都很重要[5]。数据表明，在白血病干细胞中，Dnmt1可维持其Dna甲基化模式，并参与其自我更新的过程[6]。研究表明，Dnmt3a在造血干细胞自我更新和分化过程中起着关键的作用。重要的是，Dnmt3a的功能缺失性突变发生在30%的细胞遗传学正常的amL中，可能与临床预后较差有关，但amL的这些突变对于Dna胞嘧啶甲基化和转录的影响尚不清楚，且Dnmt3a的单独缺失并不足以导致白血病形成[7]。大多数的突变涉及882位的精氨酸，在体外导致甲基转移酶活性的降低[8]。到目前为止，尚无特异性针对Dnmt3a的靶向治疗。本节讨论的“表观遗传修饰的靶向治疗”指的是针对Dnmt抑制剂的去甲基化治疗。
美国食品药品监督管理局（FDa）批准的2种Dnmt抑制剂为：阿扎胞苷及其脱氧衍生物地西他滨。这两种药物均用于mDS的治疗，现在依据一些临床试验的结果，也普遍应用于amL的治疗。
在一项多中心Ⅱ期研究中，有227位初治amL患者接受了地西他滨治疗。每个疗程中静脉滴注地西他滨持续72h，用量为135mg/m2，间隔6周重复用药，共4个疗程[9]。该研究表明，总体有效率为26%，中位生存期为5.5个月，1年存活率为28%。在另一项多中心Ⅱ期临床试验中，给予55位60岁以上的amL患者静滴地西他滨治疗，每日用量为20mg/m2，连续5d给药，每4周为一疗程。结果，该试验中amL的完全缓解率为24%，中位生存时期为7.7个月。
在一项针对高危mDS（包括骨髓中原始细胞比例为20%～30%、根据wHo标准应列为amL）的临床试验中，给予患者阿扎胞苷治疗：每日用量为75mg/m2，连续7d皮下注射用药，28d为一个疗程。与对照组（接受传统治疗方案）相比，阿扎胞苷组有明显的生存获益。而对于一些次要的评价指标而言，比如输血需求、静脉抗生素的使用和住院天数等，阿扎胞苷组有明显优势。与之类似的是，在法国的一项临床研究中，149名初治老年amL患者接受了相同剂量和疗程的氮杂胞苷治疗，总体有效率为33%，完全缓解率为23%，总体生存期为9.4个月[10]。对于接受了大剂量诱导化疗和异基因造血干细胞移植的amL患者，使用阿扎胞苷维持治疗可能会减少或延迟白血病的复发。
1.2iDH1/2突变及iDH1/2抑制剂Dna甲基化与同型二聚体酶iDH1/2催化的柠檬酸代谢有关，二聚体酶可催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸（α-KG）。研究发现，有10%～30%正常核型的amL患者发生了iDH1/2功能突变，引起酶功能异常，导致2-羟基戊二酸（2-HG）的产生和积累。由于tet2和包含jumonji-c结构域家族的组蛋白赖氨酸去甲基化酶均依赖于α-KG，当机体发生iDH1/2突变，并积累2-HG，可导致Dna和组蛋白甲基化的增加[11]。iDH1/2突变对预后的影响研究得到了自相矛盾的结果，可能是因为突变位置的差异和（或）伴随其他基因的突变。例如，一项关于amL的随机临床试验表明，iDH2的第140位的精氨酸残基发生突变与良好的预后相关。不但如此，同时伴有npm1和iDH1或iDH2突变的细胞遗传学正常的amL患者也有良好的受益，3年总生存率（oS）可高达89%。然而，iDH1/2和tet2突变是相互排斥的，但具有这两种不同的突变的amL患者具有相似的甲基化过程。
目前，一项早期临床试验正在进行，旨在研究iDH1/2抑制剂对发生了iDH1/2突变的amL患者的影响。这是一种针对iDH1/2突变酶的小分子靶向抑制剂，可减少2-HG的生成，诱导H3K9me3的脱甲基作用，并能增强相关分化基因的表达[12]。
1.3mLL基因突变及Dot1L蛋白甲基转移酶抑制剂mLL基因位于染色体11q23，编码H3K4甲基转移酶（Hmt），该酶参与组蛋白的重构，影响HoX基因和wnt信号通路[13]。有5%～7%的初发amL病例发生mLL重排，与不良预后相关[14]。mLL区域是染色体易位和重排的高发区，能产生多种融合蛋白，其中一些有致癌性。研究显示，mLL融合蛋白和Dot1L之g的作用导致了白血病的发生[15]。
已有研究表明，Dot1LHmt的酶活性诱导了存在mLL基因重排的amL的形成。Dot1L抑制剂可减少H3K79的甲基化和mLL融合基因的表达。目前，具有高度选择性的Dot1L抑制剂的研究已进入临床试验阶段，而选择性抑制HmteZH2的强效抑制剂也正在研究中。
1.4组蛋白去乙酰化酶（HDaC）抑制剂单独使用HDaC抑制剂治疗amL，其临床作用并不令人满意。因而，能否与Dnmt抑制剂联合使用增强疗效，则备受期待。目前，诸多相关的临床试验正在开展当中，而且对多种HDaC抑制剂，包括丙戊酸、mocetinostat、帕比司他、伏立诺他等，与阿扎胞苷或地西他滨联合使用的疗效进行了评价，但结果并不如人意。在一项二期临床试验中，恩替诺特联合阿扎胞苷治疗amL并未提高疗效[16]。需要注意的是，与早期的体外试验采用序贯用药不同，此项试验中这两种药物是同时应用的。恩替诺特是一种强效的细胞周期抑制剂，可能会抑制阿扎胞苷的整合，导致脱甲基作用减弱。
1.5赖氨酸乙酰化抑制剂具有布罗莫结构域的蛋白质可识别组蛋白末端的赖氨酸残基，这种相互作用可被小分子抑制剂所抑制。当前，已开始对数种Bet抑制剂进行临床试验。研究表明，Bet抑制剂可抑制白血病干细胞和祖细胞增殖，并且可阻断mLL介导的白血病转化[17]。
1.6赖氨酸去甲基化酶抑制剂研究结果显示，KDm1a/LSD1在体外可有效抑制amL细胞系和原代白血病细胞。在联合使用HDaC抑制剂和全反式维甲酸时，这种抑制作用更显著。研究表明，mLL白血病受其影响最大，amL的其他亚型和其他髓系肿瘤也对之敏感[18]。
2表观遗传学发展在amL靶向治疗方面的挑战
2.1靶向治疗的治疗靶点amL在发生、发展过程中有一系列的异常表现，就疾病本身而言，有许多方面的异常可以进行针对性的治疗，包括表观遗传途径的调节、基因突变、细胞表型、信号转导通路、白血病干细胞和骨髓微环境等。最近有关amL克隆构型的研究表明，amL克隆异质性始终伴随着疾病的进展及复发[19]。因而，amL的治疗靶点是不断变化着的，在疾病的不同时期需用不同的药物进行治疗。有关初发amL克隆构型的研究显示，在基因层面界定的白血病亚克隆和白血病干细胞之间具有明显的功能异质性[20]。目前的挑战是明确和清除所有的克隆，而非以往那样狭隘地认为，靶向治疗的关键就是应用某种方法，通过单向靶点来消除优势克隆。
2.2靶向治疗的对象如何选择靶向治疗的对象是一个比较重要的问题。根据不同的分类方法，amL患者可划分为不同的亚群，但这样的分类方法均有各自的优点和不足之处。
amL患者也可以根据预后进行分类。在过去，对新药的早期试验通常在复发和难治病例中进行，显而易见，这是一种很令人困惑的试验模式。由于复发或难治amL病例与初发病例在生物学上和临床上是不同的，因而对初发病例作新药研究十分重要。可以根据细胞遗传学、分子遗传学和表观遗传学数据，对初诊患者进行风险评估并预先判断其治疗效果的优劣。例如，一项研究表明，在不同的甲基化区域，有高水平甲基化的7个基因其低表达具有更好的临床结果[21]。目前认为，在临床研究中，靶向治疗的对象应该是那些预后可能不良的初发amL病例。
2.3靶向治疗的时机临床上通常将amL治疗分为诱导、巩固和缓解后治疗。临床研究表明，把针对表观遗传学调控的靶向药物与其他药物联合使用，结果比单一用药效果更好。因此，已考虑将试验新药添加到主流的诱导方案当中来。多年来有关amL治疗的临床实践表明，尚无哪一种化疗方案更优于阿糖胞苷联合蒽环类药物的“7+3”经典方案的，所以应把该方案作为主要的诱导方案，新药可以添加于此或者作为单药评估其疗效。这样，纳入临床试验的初治患者将会接受其一进行治疗。
各种证据表明，诱导后残留的白血病细胞与治疗前的肿瘤细胞在生物学上是有区别的。因此，临床上重复应用同一治疗方案并不合理。研究表明，表观遗传学靶向治疗在amL完全缓解后或移植后，或可控制白血病克隆的演变。目前，多数靶向治疗药物是非细胞毒性的，对低负荷白血病而言，治疗成功的可能性更大。当然，还需要更多的amL患者参与到临床试验中来，进行新型药物的有效性验证。
2.4靶向治疗的有效性评价表观遗传学靶向治疗一般需要长达几周甚至几月的时间方显成效。此外，基于形态学和免疫表型的分析方法并不能有效评价靶向治疗的疗效。因而，可以凭借Dna甲基化特征、基因表达谱、高光谱测定法以及其他技术手段来做生物学标志的鉴定，通过生物学标志能充分预测疗效，并提高疾病监控能力。然而，在当前临床实践中，尚未能常规使用此类表观遗传学的生物学标志。
3展望
随着对amL表观遗传修饰基因突变的认识的深入，人们发现表观遗传学在amL生物学发生中起着复杂而重要的作用。amL的表观遗传学靶向治疗策略已经改变了临床应用，amL患者的个体化靶向治疗将成为现实。然而，现实中还面临着诸多挑战，其中最大的挑战就是amL生物学和患者本身的高度异质性。只有通过创新性的临床试验、可靠的科学研究和医患的共同参与等努力，才可能真正实现amL患者的个体化治疗。
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表观遗传学的应用篇8
论证式教学;论证;科学史
科学的本质是基于证据的思想、解释与辩解，是证实和证伪的过程。论证式教学是指将科学研究方式引入课堂教学，让学生经历类似科学家的评价资料、提出主张、为主张进行辩驳等过程，从而培养学生科学的思维方式。论证是指围绕某一论题利用科学的方法收集证据，运用一定的论证方式解释、评价自己及他人证据与观点之间的相关性，促进思维的共享与交锋，最终达成限定条件下可成立的结论的活动。科学教育中实施论证式教学有利于学生对重要概念的理解，促进学生对科学概念的建构、科学探究的深入开展以及学生论证能力与解决问题能力的培养。
人教版《高中生物・必修2・遗传与进化》中的“Dna是主要的遗传物质”一节，提供了人类对遗传物质的探索历程丰富的科学史，展示了科学家如何逐步通过实证的方法获得相应科学结论的过程，也体现了科学技术的发展对科学认识的影响过程。复习教学时，可以通过论证式教学，解决学生普遍存在的“小鼠对两种类型肺炎双球菌的免疫过程是什么样的？”“转化因子为什么是遗传物质？”“艾弗里的实验既然已经证明Dna是遗传物质，为什么赫尔希和蔡斯还要用噬菌体侵染细菌做实验得出相同的结论？”“赫尔希和蔡斯的噬菌体侵染细菌能不能证明蛋白质不是遗传物质？”等四个疑问。
二、论证式教学设计思路
针对学生的四个疑问，以“Dna是主要的遗传物质”为主题，展开基于论证式教学策略的复习教学。通过问题设置、补充资料、还原科学史实，使得论证主题情境化，沿着“转化因子遗传物质Dna是遗传物质Rna是遗传物质Dna是主要的遗传物质”论证框架，逐步深化学生对“Dna是主要的遗传物质”这一重要概念的理解，并通过设置“质疑和辩驳”课堂活动环节，激发学生的复习热情和兴趣。再把相关生物变异、免疫调节、Dna分子结构、Dna分子杂交等重要概念穿插于复习教学中，使得学生体验和领悟科学精神以及科学、技术之间的相互影响。
论证是从学生活动“质疑举证：蛋白质是生物体的遗传物质”导入，再以“肺炎双球菌的转化实验”“噬菌体侵染实验”和“重组烟草花叶病毒接种实验”为主体展开对“Dna是主要的遗传物质”论证，最后归纳总结作为遗传物质应具备的基本条件。论证过程力图使学生领悟到：一个正确的结论可以通过不同的方法获得，从而认同科学结论获得的最基方法是实证方法，人类对科学的认识是不断深化和不断完善的过程。其中补充“两种肺炎双球菌的遗传关系”“肺炎双球菌引发人患肺炎和鼠患败血症的生理机制”等资料，对格里菲斯、艾弗里的肺炎双球菌转化实验进行方案与思路的还原，穿插引导学生运用生物变异、Dna分子杂交技术等概念解决“转化的分子机制”问题、运用免疫调节的知识分析“R型活菌与加热处理的S型死菌混合条件下在小鼠体内的数量变化”等问题。最后引导学生归纳Dna作为遗传物质的结构特性和功能特性。
通过上述论证教学，还引导学生认识“从微生物培养技术到物质分离提纯技术，从同位素标记技术到病毒重组技术，从X射线衍射技术到化学物质含量测定技术”等科学技术的发展对科学发展的影响。
二、论证式教学与反思
1.“蛋白质是生物的遗传物质”的论证式教学
学生通过回顾蛋白质相关知识，围绕主张“蛋白质是生物的遗传物质”从正、反两个方面提出相应的质疑和支持的证据。
证据①：组成蛋白质的氨基酸种类有20种，由于氨基酸的种类和数量不同、排列顺序不同，空间结构具有多样性，具有贮存大量信息的潜能。
证据②：蛋白质的功能具有多样性，其作为酶能够控制代谢，进而影响生物的性状表现。这与遗传物质能控制生物新陈代谢和生物性状相同。
证据③：蛋白质具有种属的特异性，遗传物质也具有种属的特性。
质疑①：蛋白质不能进行自我复制。这与遗传物质能够传递给子代不符。
质疑②：蛋白质的结构和含量不稳定。这与遗传物质具有结构和含量的相对稳定不符。
质疑③：蛋白质的结构和活性易受外界条件影响而改变。
2.“格里菲斯的肺炎双球菌体内转化实验”的论证式教学
围绕“死亡小鼠体内的S型活菌从何而来？”和“R型活菌如何转化S型活菌？转化机制属于基因突变还是基因重组？”这两个问题展开论证式教学。首先，教师在课前将补充资料和还原后的格里菲斯实验过程、结果整合成主题案例资料，以便学生课堂阅读，并布置学生根据上述两个问题提出主张和搜集证据。其次，展示学生依据资料提出个人的主张。再次，通过质疑与辩驳，学生基于证据，对自己的主张提供解释和补充证据，对他人的主张进行质疑。最后，对主张进行修正和限定，达成共识。
资料1：S型细菌有荚膜，其荚膜多糖称为内毒素，是一种抗原物质，对动物体有危害作用。当S型细菌被吞噬细胞吞噬后，由于荚膜的保护，能抵抗吞噬细胞的吞噬和消化，从而在细胞内迅速增殖、扩散，引起人患肺炎或鼠患败血症。而R型细菌无荚膜，则能被吞噬细胞吞噬、消化，所以不能使机体患病。
资料2：R型和S型是同一物种不同品系。R型是S型自身合成荚膜的基因突变形成，即R型是由于S型发生突变而丧失了合成荚膜能力而形成。R型和S两型可以相互转化。S型分为许多种亚型，分别被称为SⅠ、SⅡ、SⅢ等，其物质基础是构成荚膜的多糖存在差异。不同亚型的S型肺炎双球菌都能突变形成相应的R型，它们又都能发生回复突变形成相应的SⅠ、SⅡ、SⅢ，但只能发生同型突变（SiRi、SⅡRⅡ、SⅢRⅢ）。
资料3：还原后的格里菲斯实验
①问题1：死亡小鼠体内的S型活菌从何而来？
初步主张：观点①加热处理不完全，残余的S型活菌伤后复原繁殖产生;观点②S型死菌死而复生;观点③R型活菌自发突变形成，与加热杀死的S型死菌无关;观点④R型活菌在加热处理的S型死菌的作用下转化产生;
基于证据的辩驳：针对观点①②，学生提出质疑的间接和直接两种证据。如证据①：蛋白质高温变性失活，是不可逆过程（间接证据）;证据②：第三组实验结果小鼠健康存活表明，加热处理已致S型活菌完全死亡。针对复活观点，学生补充提供了其通过网络搜集的证据，格里菲斯在1933年，在体外用S型细菌的无细胞提取物与R型活菌混合培养实验，仍然发现S型活菌的出现。证据③：第一组实验结果表明，实验过程中，R型活菌没有自发突变形成S型活菌（直接证据）。
归纳解释：R型活菌发生性状的转化，且这种转化可传递给子代。这表明R型活菌的遗传物质发生了稳定性的变化，这种可遗传变异与S型死菌有关。
完善主张：在加热杀死的S型菌中存在某种促成这种转化的活性物质（转化因子），这种转化因子将无毒性的R型活菌转化为有毒性的S型活菌。
②问题2：“R型活菌如何转化S型活菌？转化机制属于基因突变还是基因重组？”
预设主张：观点①R型细菌自身的基因发生突变转化形成;观点②R型细菌获得S型死菌的有关特异性荚膜合成部分遗传物质，通过基因重组实现转化。
支持辩护：先引导学生比较两种观点，使其明白两种观点的主要区别是对转化因子作用的界定上，观点①认为转化因子的作用是诱变剂，而观点②认为转化因子的作用则是遗传信息的载体，即转化因子是遗传物质。再启发学生进行反向推理，最后利用提供材料进行判断。如若是基因突变，则Rii型细菌只能发生同型突变形成Sii型细菌，而实验分离得到是Siii型细菌，从而否定观点①，而支持观点②。
完善主张：R型活菌发生性状的转化的本质由于其接收了加热杀死的S型细菌的部分遗传物质，并实现重组整合形成的。
教学过程中，学生往往提出有关“为什么加热没有使遗传物质失活？”问题，此时教师可直接补充“加热所使用的温度”与“遗传物质的热稳定性”等资料加以说明，也可“留白”，让学生课后自己搜集材料思考。
本环节教学中，教师还设计两个问题来观察学生对这一主题是否真正理解，以及学生能否运用实证的方法获取相关经验。问题①：请用现代生物学相关方法区分Rii活菌是转化为Sii型，还是Siii型？问题②：请分析格里菲斯第四组实验小鼠体内两种类型细菌的数量变化？值得欣慰的是，关于第一个问题学生在教师引导下能够提出三种解决方案：①微生物形态结构显微观察;②Dna分子杂交技术;③免疫反应抗体分析。关于第二问题学生也能做出正确判断：R型先降后升，S型从无到有。
3.“艾弗里的肺炎双球菌体外转化实验”的论证式教学
先抛出“艾弗里的实验结论不被当时大多数科学家接受”的史实引发学生疑问，接着展示还原后的真实的艾弗里实验方案，再让学生对比教材编者处理过的实验方案，使得学生认识到虽然物质分离方法不同，一个采用现代提取分离提纯技术，一个采用酶解逐个成分去除技术，但实验设计思路是一致的。从中提示学生注意艾弗里采取上述方法是受限于提取分离技术，使其初步认识到技术与科学之间的关系。最后，引导学生分析实验现象，肯定艾弗里实验结论的正确性。并简要补充介绍当时社会背景和一些导致艾弗里成为诺贝尔奖遗漏之珠的科学事件，让学生领悟科学发展的曲折以及科学精神。
4.“噬菌体侵染细菌实验”与“重组烟草花叶病毒接种实验”的论证式教学
关于噬菌体侵染细菌实验的复习，先通过问题引导学生思考实验材料选择的依据，并从材料选择引出实验设计思路。然后引导学生思考该实验如何实现Dna与蛋白质分离的观测，得出同位素标记方法。接着引导学生将实验现象和实验结论有机联系起来。再运用反证法说明蛋白质不是遗传物质。重组烟草花叶病毒接种实验方案则作为补充资料，用来修正“Dna是生物的遗传物质”这一主张。并通过细胞生物和非细胞生物的遗传物质比较表，进一步完善、达成共识“Dna是主要的遗传物质”。
表观遗传学的应用篇9
关键词：大学生遗体器官捐献意愿
theinvestingationandanalysisofCollegeStudents’BodyorganDonationwillingness
Luonan-liGaoYimingChao-wangJunHao-yaoGuoyan-Jia（ShandongUniversityoftraditionalChinnesemedicineinmadicalschoolJinanShandong250014）
abstract：throughthequestionnairesurveyofthecollegestudentsinfouruniversitiesinShandongprovince，andthenetworksurveyofotheruniversities.wefoundthatmostofthecollegestudentsknowjustalittleaboutbodydonation，andexistmajordifferences.theenthusiasmofcollegestudentstoparticipateinthebodydonationislow.Butsomeofthemedicalstudentswhohavebeenexposedtobodydonationtendnottoparticipateinthedonation.traditionalconceptionandtherelativelypoorlawaremajorcauses.wesuggestgovernmentrelevantdepartmentincreasestheadvertising，graduallychangepeople’straditionalidea，andimproverelevantlawsandregulations.
Keyword：collegestudentsbodydonationdonationwillingness
近年来，我国的器官移植技术迅速发展，给许多终末期脏器衰竭患者带来治愈的希望，挽救了无数生命，但同时供体紧缺也成为制约器官移植技术为人类造福的瓶颈。自2015年1月1号起，我国全面停止使用死囚器官。遗体捐献器官成为供体主要来源。大学生作为社会上最为活跃的群体之一，理应为器官捐献做贡献。为了解大学生遗体捐献的意愿，宣传遗体捐献知识，积极推动器官捐献的发展，本课题组于2015年8月-12月，对济南市四所高校大学生进行问卷调查及部分网上问卷的调查，并对不同专业进行比较，分析阻碍我国遗体捐献事业发展的相关问题并提出建议，希望能对我国遗体捐献事业的发展有所帮助。
一、调查对象与方法
对象：不同专业的本科高校在校大学生，包括医学类、理工类、文史类、艺术类。
方法：以学校为单位，采用整体抽样的方法分小组进行现场问卷调查，并设计电子问卷进行网上分享。调查内容包括被调查者的一般情况及对遗体捐献的认识、捐献遗体的意愿、相关影响因素和对遗体捐献的建议。纸质问卷共发放350份，回收有效问卷323份，有效回收率92%，有效电子问卷回收52份，有效问卷共回收375份，其中医学生或家人从事医疗事业的学生共185名，其他学生190名。
二、调查结果
（一）大学生遗体捐献意愿普遍较低
为了解大学生志愿捐献遗体的积极性，本调查小组将同学们的作答情况做成了以下图表：
调查显示大多数被调查者反对积极参与遗体捐献，大约占总人数的86.40%。这说明大部分的大学生参与遗体捐献的积极性较低，对遗体捐献的意义和社会价值认识不够，也说明国家部门对遗体捐献宣传与教育欠缺，相信通过对大学生宣传教育遗体捐献的知识与意义，可以提高他们遗体捐献的积极性。
这个问题本小组在不同专业之间也做了详细的分析比较，医学生认为应该积极参与遗体捐献的约占医学生总人数的16.96%，这一比率略高于其他专业的大学生，原因应是医学生接触遗体捐献的知识较多，对遗体捐献的社会意义认识较为深刻，其他几个专业答案比率均在12%左右，医学生捐献积极性并不是很高，作为医学生应该积极了解学习遗体捐献的知识，为国家医疗事业做贡献。这说明我们在医学遗体捐献上教育的缺陷。
（二）某些医学院校缺少对遗体的尊重保护，成为影响医学生捐献意愿的重要因素。
这道题，主要是针对医学生以及上过解剖课的学生设置，作答人数共214人。数据显示，有统一仪式的只占总数的7.94%，没有任何表示的占18.69%，自行表达敬意或老师提醒的分别占42.52%和30.84%，说明医学院校对遗体重视程度不够，保护措施不完善，这会导致遗体的损坏，影响解剖等课的教学，也会引起相关老师与学生对遗体捐献认识的偏差。
为次我们特意调查了医学生对遗体捐献的态度，调查显示认为医学生更能接受遗体捐献的仅占总人数的16.07%，认为医学生更排斥遗体捐献的占总人数的31.43%，这说明医学生在与遗体接触时产生了抵触的情绪，建议医学院校加强学生对遗体捐献的认识，国家与相关遗体捐献部门重视对遗体的保护，这样才能促进更多的人愿意参与到遗体捐献的工作中去。
3.我国入土为安的传统观念根深蒂固，大学生对捐献器官部分与整体有差别。
为直观地显示大学生对捐献不同身体部位的接受程度，我们做成了下图：
图表显示大学生捐献部分器官比较积极，尤其眼角膜占了绝大部分。可以看出大学生的奉献精神与社会责任感，但不同的器官考验了他们心理承受能力，部分同学对于捐献全身持拒绝态度。这显示了大家受“入土为安，保留全尸”的观念影响深重，不能用开放的眼光去看待遗体捐献，也可能有他们对遗体捐献的了解程度与自身的家庭及心理因素有关。相信通过对遗体捐献教育宣传的深入，逐渐改变大家的落后观念，这类思想观念问题可以得到解决。
三.讨论与建议
（一）大学生对遗体捐献认识程度有限
大学生属于受教育比较广泛，接收各方面知识较积极的群体，但调查结果显示大学生对遗体捐献认识程度有限，有些同学甚至忌讳谈及，拒绝填写问卷。显示出传统观念对思想的束缚，同时也显示出我们国家遗体捐献知识普及不够。为此政府层面应做出相应努力，比如：
1.加大教育力度。实行全民教育，对医学生加强医德伦理教育。在各级学校教材增设有关器官遗体捐献的科目，或开设相关讲座或渗透在教师课堂教学之中，发扬赞美遗体捐献的奉献精神与对社会的重大积极意义。提高学生对遗体捐献的认识。
2.拓展宣传维度。公共宣传方面，在人流量大的公共场所如机场、车站等张贴播放有关遗体捐献的宣传画报及视频广告等。直接增强人们对遗体捐献的印象认识。
3.在医疗方面，拓宽遗体捐献的途径，简化遗体捐献的程序。包括除十字会医院之外，增设可以遗体捐献的医院。政府或有关医院增设关于遗体捐献的门诊咨询室专门供大家咨询及处理相关问题等，印发宣传手册等。
（二）进一步完善遗体保护的法律法规
由于我们国家的相关条例不够完善和具体，一些医疗部门及买卖尸体的黑市对遗体的运用不恰当，致使遗体资源造成不同程度的浪费，也使得部分接触遗体的人群对遗体产生不良情绪，错误理解遗体捐献的意义。希望国家可以完善遗体保护的法律法规，加强对遗体保护工作的重视，使医院与学校合理运用遗体资源，促进我国医疗事业的发展。
（三）采取鼓励捐献的措施
对遗体捐献者给予必要的物质或精神补偿。如颁发给捐赠者或家属荣誉证书或给予一定的财力支持等。国家也可以制定鼓励遗体捐献的法律法规，来保障遗体捐献的发展。西班牙的遗体捐献模式（即每一个公民都被视为遗体捐献者，除非本人生前表达过反对意见）现在已得到全球的推崇，我们国家也可借鉴学习相关的政策，使遗体捐献的源泉可以充分涌流。促进医疗事业的大发展。
参考文献：
[1]孙道锐.遗体器官捐献的主体研究[J].四川文理学院学报，2014（01）：47-53.
表观遗传学的应用篇10
医学遗传学教学效果教师素质
医学遗传学是医学与遗传学相结合的一门边缘学科，它是遗传学知识在医学中的应用，它主要研究遗传病的形成机理、传递方式、诊断、治疗、预后、复发风险，尤其是预防措施，以降低人群中遗传病发生率，提高人类健康素质。如今，遗传病日益被人们关注，医学遗传学已成为一门基础医学与临床医学的桥梁学科，医学遗传学内容相对抽象、深奥、知识零散，难以记忆，常常学生感到棘手，加之中专高职护理专业课时较少，该课程在学校又属于考查课，常不为学生所重视，为了培养学生在今后临床工作中对遗传病的诊断、治疗、预防提供手段，在护理专业中进行医学遗传学教学方法的探索很有必要，以下是笔者结合自身教学实践，谈几点体会。
一、教学计划的制定
我校高职护理专业的医学遗传学教学是安排在医学生物学中讲授的，大约占总课时的一半，这种时间紧，内容多的教学压力易使学生听课处于被动，大大降低了学生对医学遗传学的兴趣，所以，必须制定严谨的教学计划，对有限的课时进行合理的分配，务必要把重点内容讲的透彻明了。我们用30课时进行理论教学，用其他课时观看电教，进行试验操作，通过理论与实验教学相结合，通过理论与实验教学相结合，使学生对医学遗传学有了宏观的认识，增强学生对遗传病知识的了解及临床应用。
二、教师自身素质的提高
随着各个学科知识的相互渗透，医学遗传学迅速发展,知识更是日新月异,教学计划主要是根据学科特点制定，但要紧跟学科发展的步伐，仅仅局限于教材上的基本内容是远远不够的，教师（尤其是一些非医学专业的教师）必须加强自身建设，不断更新知识，不断学习提高,如通过查看文献，了解学科的研究动态及最新成果；通过医院遗传病科进一步了解遗传病的临床表现及诊断方法，了解在临床中对遗传病最先进的检查手段以及开展情况等；除此之外，还应完善自身内、外、妇、儿临床知识及分子遗传学、细胞生物学等相关学科知识，不断改造自己的知识结构，并灵活运用到教学之中，这样才能把一些抽象的概念、原理、公式和定律与临床相结合，讲得新颖、形象、绘声绘色和深入浅出，才能胸有成竹回答学生的各种提问，赢得学生的信赖。
三、医德医风在教学中的灌输
“无德不从医，从医必先修德！”医学生除了需要有扎实的理论基础，活跃的临床思维，还必需有高尚的医德医风，才能担负起救死扶伤、保护人民生命安全的重大责任。在教学中灌输医德医风教育，有利于提高医学生对病人和社会的责任感。相信多数教师都有这样的经验，当学生第一次通过教学录像观察遗传病病人时，一些学生所表现的或是恐惧，或是嘻笑，或是满不在乎，更甚者是厌恶等。此时，教师不能视而不见，也不能生硬的斥责学生的表现，而应耐心告诉学生如何尊重这些病人，如何与他们建立良好的医患关系。另外，在各地的儿童福利院中，有不少遗传病患者。比如，白化病、遗传因素造成的智力低下等，有条件可用带学生去福利院参观慰问，鼓励学生与这些儿童接触，让他们感受到这些因为患遗传病遭父母抛弃的孩子也是一样的天真可爱，更需要社会的关心与爱护，在提高学生对遗传病人的爱心及同情心时，也让学生体会到身体的健康与幸福生活的来之不易及避免与减少遗传病发生的重要性，从而激起学生学习医学遗传学的热情。
四、教学中采用的方法和措施
高职护理专业的学生，初中起点，她们对生物知识的理解，掌握较少，知识面较窄，而医学遗传学中科学概念多，实践性强。
1.确定课程目标
通过教学使学生掌握医学遗传学的基本理论、基本知识和基本技能；熟悉常见遗传病的主要临床表现，发病机制、传递方式和特点；了解该领域研究新进展，具备一定实际工作能力，并能初步解决医学实践中的遗传问题。
2.选择适当的记忆方法
医学遗传学是一门综合性很强的学科，学科中涉及的概念多，理解概念和概念间的关系是学习医学遗传学的基础，概念记忆的方法有很多种，如图画、理解记忆法、相互比较法、识图法等。如在减数分裂这节教学中，出现同源染色体、联、二阶体、姐妹染色单体、非姐妹染色单体、交叉互换等概念，我们可以用画图和识图法，让学生看图记忆，并理解概念之间的相互联系，使学生有兴趣在轻松、愉快的情趣中掌握概念。
3.注重理论联系临床实际
医学遗传学实质上是遗传学知识在医学领域中的应用，所以教学过程中密切联系临床实际，不仅体现了本门学科的特点，而且趣味浓郁，引人入胜。举例大家熟悉的先天愚型(Down综合征)，其病因是多了一条21号染色体，故也称为21三体综合征。又如，在讲述多基因遗传病的特点时，首先以同学们所熟悉的常见病、多发病如高血压、糖尿病等为例，让学生举出这些疾病的发病特点、临床症状及体征，说出这些病人的治疗方法及在日常生活中所注意的细节等，帮助学生归纳出这些疾病有家族聚集倾向及可通过改变生活方式方法的手段来改善病情的结论，引出“既受遗传因素控制，又受环境因素影响是多基因遗传病的特点”的观点，由于讲授贴近临床，理论联系实际，学生倍感兴趣，注意力集中，收到很好的教学效果。
4.积极开展现代化教学